在第一季的病例说栏目中，美宝已经整理了阿美替尼Ⅱ期APOLLO研究中的6例经典病例，并邀请相应的研究中心PI进行诊疗点评，以期为临床用药提供指导。本季度病例说将延续经典，从临床试验走进真实世界。美宝将对阿美替尼在临床实践中的真实病例进行详细解析，以期帮助广大临床医生更为合理地使用阿美替尼治疗，从而更好地发挥疗效。 张桂娟 主治医师，医学硕士 毕业于南昌大学 擅长领域：慢阻肺、肺恶性肿瘤、 间质性肺病、肺部感染等呼吸系统疾病 病史资料 辅助检查 临床诊断 √ 2021.05.17 经院内MDT讨论，可以先予EGFR-TKI靶向新辅助治疗降期后再考虑手术切除，遂开始予以三代EGFR-TKI奥希替尼（80mg qd）治疗。 √ 2021.06.15 返院时症状：咳嗽明显，干咳为主，稍感咽喉部不适，感胸闷、胸痛，伴双下肢疼痛，无发热、盗汗，无恶心、呕吐。 心肌酶谱：乳酸脱氢酶(速率法) 345U/L，α－羟丁酸脱氢酶 292U/L，磷酸肌酸激酶（CK） 648U/L。肌钙蛋白I（荧光定量）<0.01ng/ml，肌红蛋白（荧光定量） 44ng/ml，N端脑钠肽前体（荧光定量）2015pg/ml； 血肿瘤标志物：癌胚抗原(CEA)5.76 ng/ml（2021.05.05 CEA 37.3 ng/ml ）； 心脏检查三项常规： 1、左房增大。2、主动脉瓣反流(轻度)；二尖瓣反流(轻度)；三尖瓣反流(轻度+)。3、肺动脉稍宽；提示肺动脉高压。4、左室舒张功能减退,收缩功能正常范围。胸部平扫+增强+后处理(图像重建)，对比2021-05-06 CT片（图2）:1.右肺中叶占位，符合肺癌，肿块较前缩小，纵隔及右肺门多发淋巴结肿大，较前稍增大；2.双肺感染，双肺间质性改变;双侧胸腔积液；较前均为新增；3.双肺多发结节与多发纤维灶，宜复查；4.冠状动脉及主动脉硬化；5.双侧多肋骨陈旧性骨折。 胸水+心包积液常规,1、双侧胸腔积液。量少，未定位；2、心包腔未见积液。 【2021-06-16】 在B超引导下行右侧胸腔穿刺抽液 ：液基细胞检测及胸水、腹水找癌细胞检查,（胸水)镜下见较多量间皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及少量淋巴细胞。根据胸水检查提示为漏出液。 【2021-06-17】胸水结核菌涂片(手工法)：阴性。 经科里及全院MDT讨论： 1.患者CK升高，不排除为口服靶向药物后出现心肌损害所致，心肌损害导致心功能不全，进而出现肺动脉高压、肺水肿。 2.胸水性质不考虑为恶性胸腔积液，考虑为心功能不全及低蛋白血症所致。 3.建议停用奥希替尼，改用研究数据提示安全风险相对较小的阿美替尼治疗。 和患者及家属沟通后予以以下治疗： 1.停用奥希替尼；2.予以左氧氟沙星抗感染、曲美他嗪营养心肌、纠正低蛋白血症、利尿减轻心脏负荷。治疗5天后患者咳嗽显著改善，胸闷、气紧明显改善，肺部查体双下肺VELCRO啰音基本消失。 √ 2021.06.19复查 磷酸肌酸激酶 50U/L，肌酸激酶同工酶 6U/L，尿素(酶法) 2.3mmol/L；贫血三项,N端脑钠肽前体,心功能二项:肌红蛋白(化学发光) 24ng/ml，N端脑钠肽前体(化学发光) 677pg/ml； 2021.06.20复查胸部CT，对比2021-06-15 CT（图2）： 1.右肺中叶病变范围较前缩小，纵隔及右肺门多发淋巴结肿大较前相仿，随诊； 2.双肺感染，较前好转；双肺间质性改变；双侧胸腔少量积液，较前减少； 3.双肺多发结节与多发纤维灶，随诊； 4.心包少量积液，冠状动脉及主动脉硬化； 5.双侧多肋骨陈旧性骨折。 图2：6月15日（左）与6月20日（右）CT对比 患者咳嗽、胸闷、气促等临床症状明显改善，结合患者相关检查结果，患者在停用奥希替尼并予营养心肌治疗后，心肌酶谱等指标均较前下降，考虑奥希替尼引起的心肌损害得到恢复。胸部CT结果示肺部感染等较前好转，予以好转出院。但患者胸部CT显示出现了双肺间质性改变，考虑阿美替尼相较其他EGFR-TKI有最低的间质性肺疾病发生率，同时结合会诊意见，出院后予阿美替尼抗肿瘤治疗。 患者无明显不适，查体无明显阳性体征。 √ 2021.07.17 予以完善相关检查： 2021.07.17胸部CT对比2021-06-20 CT（图3）： 1.右肺中叶病灶符合肺癌改变，纵隔及右肺门多发淋巴结肿大，均较前相仿，随诊； 2.双肺少许感染，较前好转；原双肺间质性水肿已吸收；原双侧胸腔少量积液，基本吸收； 3.双肺多发结节与多发纤维灶，同前、随诊； 4.冠状动脉及主动脉硬化； 5.双侧多肋骨陈旧性骨折 图3：5月6日（左）与6月15日（中）与6月20日（右）CT对比 √ 2021.07.19 头颅磁共振平扫+增强（图4）：左侧颞枕部薄层硬膜下血肿；左侧颞枕部脑膜增厚并强化，转移待排，建议复查；2.左侧额叶皮层下异常信号，考虑软化灶，与2021-05-07MR比较，无明显变化；3.考虑缺血性脑白质改变（Fazekas 1级）；4.鼻窦炎 图4 患者临床症状改善，复查胸部CT病灶较前好转，建议患者继续口服阿美替尼1-2月，返院复查，评估颅内病灶变化，若颅内病灶不考虑转移灶，肺部病灶及纵膈淋巴结进一步缩小，仍可考虑手术治疗。 √ 2021.10.04再次返院复查： 患者偶有少许咳嗽，无咳痰，有鼻塞、流涕，无发热，无胸闷、胸痛，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻等； 查体：神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音稍减弱，未闻及干湿啰音。 辅助检查：血细胞分析、肺部肿瘤筛查、N端脑钠肽前体、心功能二项、尿液分析、粪便常规未见异常、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱、血糖二项、血脂、C-反应蛋白未见异常。 常规心电图检查：1.窦性心律 2.T波改变。 2021-10-05 胸部,全腹平扫+增强+后处理(图像重建)对比2021-07-17胸部及2021-07-19全腹部CT（图5）: 1.右肺中叶病灶符合肺癌改变，病变范围较前缩小；纵隔及右肺门多发淋巴结肿大，较前稍缩小，随诊；2.双肺少许感染，较前好转；3.双肺多发结节与多发纤维灶，同前，随诊；4.冠状动脉及主动脉硬化；5.双侧多肋骨陈旧性骨折；6.十二指肠降段憩室。 2021-10-06 头颅平扫+增强与2021-07-19 MR对比（图5）： 1.左侧颞枕部薄层硬膜下血肿较前吸收；左侧颞枕部脑膜增厚并强化，范围较前减小，建议复查；2.左侧额叶皮层下异常信号，考虑软化灶，无明显变化；3.考虑缺血性脑白质改变(Fazekas 1级)；4.鼻窦炎，右侧乳突积液。经影像科阅患者头颅磁共振，临床考虑非脑转移可能性大。 肺部病灶显著缩小，纵隔内淋巴结明显缩小，颅内病灶临床暂不考虑脑转移，经胸外科会诊后，考虑有手术指征，经与患者家属沟通后，建议可考虑手术治疗。术前支气管镜检查发现鼻腔新生物，病理回报为肉芽肿性炎，遂转耳鼻喉科于2021.10.14予以鼻内镜下鼻腔肿物切除+鼻中隔穿孔修复术。 排除相关禁忌后，于2021.10.20行胸腔镜下右肺中叶肺癌根治术+淋巴结清扫术+胸膜粘连烙断术。 术后病理结果回报： ﹣肿瘤最大径约2cm； ﹣支气管切缘未见癌； ﹣段叶支气管可见侵犯； ﹣肿瘤未侵犯脏层胸膜； ﹣见脉管侵犯，未见明确神经束侵犯； 2、（二、四组淋巴结）检出淋巴结7枚，未见癌转移（0/7）。 3、（第七组淋巴结）检出淋巴结10枚，见癌转移（2/10）。 1. 该患者初诊时为ⅢA期肺腺癌T2bN2M0，基因检测提示EGFR 19外显子缺失突变，TP53突变。 2. 服用奥希替尼治疗一个月后，心肌酶谱：乳酸脱氢酶(速率法) 345U/L，α－羟丁酸脱氢酶 292U/L，磷酸肌酸激酶 648U/L。N端脑钠肽前体（荧光定量） 2015pg/ml；双肺感染,双肺间质性改变;双侧胸腔积液（考虑为心功能不全所致）。 3. 由于患者CK升高，不排除为口服靶向药物后出现心肌损害，导致心功能不全，进而出现肺动脉高压、肺水肿。故停用奥希替尼，进行对症治疗，5天后进行复查：磷酸肌酸激酶下降至50U/L，N端脑钠肽前体(化学发光)下降至 677pg/ml。CT复查显示右肺中叶病变范围较前缩小，双肺感染较前好转；双肺间质性改变；双侧胸腔少量积液较前减少；心包少量积液，冠状动脉及主动脉硬化；改用研究数据提示风险相对较小的阿美替尼治疗。 4. 一个月后复查，磷酸肌酸激酶（CK）227U/L，但心肌酶谱其他指标均为正常范围内，且患者无胸闷、胸痛等不适症状，考虑到CK指标与心肌损伤关联性较小（相较于肌钙蛋白CK-MB等指标），且与多种因素相关（如年龄、运动、肿瘤、营养不良等），故考虑此时的CK指标升高是一种无临床症状的生化指标改变，不做临床处理。N端脑钠肽前体（荧光定量）92.4pg/ml；癌胚抗原(CEA)下降至3.79 ng/ml（2021.05.05 CEA 37.3 ng/ml，2021.06.15癌胚抗原(CEA)5.76 ng/ml ）；胸部CT增强显示双肺少许感染较前好转；原双肺间质性水肿已吸收；原双侧胸腔少量积液基本吸收；纵隔及右肺门多发淋巴结肿大，均较前相仿。 5. 10月5日CT复查显示 肺部病灶显著缩小，纵隔内淋巴结明显缩小。血细胞分析、肺部肿瘤筛查、N端脑钠肽前体、心功能二项、尿液分析、粪便常规、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱、血糖二项、血脂、C-反应蛋白未见异常。肺部病灶显著缩小，纵隔内淋巴结明显缩小。 6. 10月20日顺利手术。 李杰 主任医师，副教授，硕士研究生导师 江西省研究型医院学会呼吸与危重症医学专委会副主任委员 中国医药教育协会介入微创治疗专业委员会呼吸分会常委 江西省抗癌协会呼吸介入专业委员会常委 江西省睡眠学会呼吸专业委员会常委 江西省整合医学会肺癌分会常委
本期病例说邀请赣南医学院第一附属医院呼吸科张桂娟医师进行分享，并由赣南医学院第一附属医院呼吸科副主任李杰教授进行点评。 病例简介
治疗经过
病例小结
专家点评
1. 该病例为ⅢA期肺腺癌EGFR19外显子缺失突变合并TP53突变，在服用奥希替尼新辅助治疗后出现心肌损伤、肺部间质性病变等不良反应后，替换成阿美替尼新辅助治疗的疗效和安全性都表现优异，未再出现此前的不良反应，且肺部病灶显著缩小并成功手术；
2. 在阿美替尼APOLLO（二线治疗）和AENEAS（一线治疗）研究中，阿美替尼疗效优异，ORR分别为68.4%和74%，该病例提示阿美替尼在EGFR阳性NSCLC患者中的新辅助治疗具有广阔的应用前景；另外，阿美替尼的安全性和耐受性良好，间质性肺疾病发生率在APOLLO研究中发生率为0。结合既往临床试验及实践经验分析得出，阿美替尼治疗中的CK升高大多是无症状的生理指标改变，少有心肌损伤等症状的出现。
3. 从结构来看，阿美替尼创新性地引入环丙基，环丙基具有增强药物的药效、降低血浆清除率、增强对受体的亲和力、降低脱靶效应、增加血脑屏障渗透率、增加代谢稳定性的作用，确保了药物的有效性和安全性，而阿美替尼的结构优势也在这一病例当中得以充分体现。
